|
定义：
单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤（Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma，以下简称MEITL）是一种原发性肠道T细胞淋巴瘤，原先被被称为Ⅱ型肠病相关T细胞淋巴瘤，但是基于其独特的病理学和流行病学特征，目前在WHO HAEM5和ICC分类系统中都是一个独立的疾病实体。
流行病学：
1）欧美国家罕见，而在亚洲原发性肠道T细胞淋巴瘤几乎都是这个类型，大约占全部外周T细胞淋巴瘤的1.9%；
2）男女比例约2:1，任何年龄均可发病，患者中位年龄大于60岁。
临床表现：
1）多数患者呈急性表现，症状包括肠穿孔、腹痛、体重减轻、腹泻、肠梗阻、出血等；
2）发病部位以小肠为主，通常广泛累及肠道，胃或大肠也可发病，可侵犯相邻淋巴结，远端器官侵犯包括中枢神经系统侵犯也有报道；
3）多数患者有乳酸脱氢酶升高和低蛋白血症。
细胞起源：
起源于上皮内T细胞（Intraepithelial Lymphocytes，IELs），大部分是γδT细胞，少部分是αβT细胞。IELs主要在黏膜免疫中发挥免疫监视作用和介导细胞免疫。
病理学：
1） 病变附近小肠绒毛萎缩、隐窝增生，肿瘤区域缺乏炎症性的背景，坏死不常见；
2） 肿瘤细胞形态较单一，异型性不明显，具有亲上皮性，体积小到中等；
3） 肿瘤细胞表达CD3，CD8，CD56和细胞毒性分子TIA-1，不表达CD5，大约有20%的病例异常表达B细胞标记物CD20；
4） 鉴别诊断主要包括结外NK/T细胞淋巴瘤（EBER+），间变大细胞淋巴瘤（CD30+），肠道T细胞淋巴瘤非特指型，以及胃肠道惰性T细胞增殖性疾病（增殖指数Ki67低）。
遗传学：
1） TCR基因克隆性重排阳性（＞90%）；
2） 常见基因突变：SETD2、MYC、STAT5B、JAK3、TP53等。
病程：
1） 肿瘤呈现侵袭性的临床过程，目前主要以手术切除为主、化疗为辅；
2） 术后未做化疗的患者，多数在一个月内死亡，采用常规化疗的患者，根据欧洲一项回顾性研究（1），中位总生存期约7个月，1年和2年总生存率分别为30%和15%，复发患者全部死亡；
3） 有证据（2）（3）显示大剂量化疗联合自体造血干细胞移植可改善预后。
几点思考：
1） 外周T细胞淋巴瘤有多个亚型，不同亚型之间，临床表现、治疗效果以及预后相差很大。MEITL作为一个非常罕见的亚型，在原发肠道淋巴瘤中只占不到1%，很难开展相关的临床研究，治疗进展非常缓慢，到目前为止没有能够形成具有共识的治疗策略；
2） 美国NCCN指南 T细胞淋巴瘤2025年第1版中指出，由于MEITL是最近才分离出来的一个独立疾病实体，其最佳治疗尚未明确，但是，与其它外周T细胞淋巴瘤一样，目前指南仍对初诊患者推荐以CHOP样方案为基础的化疗；
3） 相关研究显示，MEITL患者普遍的对CHOP样方案耐药，因此有人建议参考欧洲ESMO指南，一线治疗采用非CHOP样方案，例如ICE或IVAC方案，化疗敏感患者进行自体造血干细胞移植巩固，韩国所做的一项多中心回顾性研究（4）也显示，非CHOP样方案的完全缓解率高于CHOP方案（71%对37%，p=0.095），但差距不显著；
4） 由于年龄、体能状态、化疗敏感性等原因，只有很少数的患者可以顺利过渡到移植阶段，而复发患者，无论移植与否，再无有效治疗手段，无一例外会出现死亡；
5） MEITL治疗的难点，并不仅限于化疗耐药。超过一半的MEITL患者，因肠道梗阻或穿孔而确诊，其中约40%被迫接受紧急手术，而多数情况下，确诊时疾病已经处于散播期，很多患者由于严重的营养不良和体能状态不佳，无法开展化疗或对化疗耐受性不好，少部分患者在治疗期间再次出现急性梗阻或肠穿孔，不得已再做急诊手术，手术相关的并发症例如急腹症、脓毒性休克和多器官衰竭是这类患者的常见死因。因此，对于MEITL，多学科协作非常重要，需要高度重视肠道护理，这是确保患者可以接受有效治疗的前提（关于肠道护理要点参见附录）；
6） 外周T细胞淋巴瘤当中，大约1/3的患者原发耐药，而在MEITL患者中，原发耐药的比例远高于1/3，是导致患者预后不良的主要因素。化疗耐药的原因有待更深入的研究阐明。目前来看，MEITL普遍存在的SETD2基因的改变（缺失或突变）可能是主要原因，多项研究显示，组蛋白甲基转移酶SETD2的失活，使得DNA错配识别和修复通路中产生缺陷，从而导致对引起DNA损伤的化疗药物产生耐药性，这一点在急性白血病和肝脾T细胞淋巴瘤中都得到证明，而后者，与MEITL在遗传学方面非常相似，大约1/4的肝脾T细胞淋巴瘤也存在SETD2突变。另外，TP53突变可能也是化疗耐药的另一个原因，相关研究显示TP53突变是MEITL的独立不良预后因素；
7） 因此，MEITL的治疗还需要进行更多的探索。由表观遗传学异常所带来的耐药性，或许可以通过表观遗传学药物（HMA，HDACi）来逆转；针对SETD2突变，还处于开发阶段的WEE1抑制剂应该将MEITL纳入临床研究之中；JAK/STAT信号通路的异常，用JAK抑制剂可能会有一定效果；肿瘤细胞拒绝凋亡或许与Bcl-2表达和依赖性相关，维奈托克作为一个成熟的Bcl-2抑制剂，也可以进行尝试；由于MEITL较为一致性的表达CD7，因此以CD7为靶点的CAR-T可用于减瘤和桥接；鉴于异基因移植具有明确的GVL作用和治愈潜力，与上述新药序贯或者联合使用，或可显著改善这种非常难治的淋巴瘤的预后；
8） 综上所述，目前，参加临床试验可能是新确诊MEITL患者的最佳选择，因为现有的所有治疗手段都不能够令人满意。
附录：关于MEITL治疗期间减少消化道不良事件的建议（由北京陆道培医院薛松提供）：
住院治疗期间（总的原则为尽量减少肠道负担）
1）如病变部位位于十二指肠或者近端空肠，肿块较大或者肠腔狭窄明显，即使无症状，也建议严格禁食水，完全胃肠外营养支持治疗，预防性置入胃管及胃肠减压，减轻消化道张力及负担，降低穿孔风险。如果已经出现明显梗阻表现，腹痛腹胀明显，按前述意见处理，同时予以奥曲肽或其类似物持续泵入。
2）如病变部位位于十二指肠，如有可能，建议置入空肠管，可经空肠管进行肠内营养。
3）如病变位于远端空肠、回肠或结肠，可严格执行流质饮食，或置入胃管，持续匀速泵入肠内营养制剂，起始速度30ml/h，逐渐加量至可满足能量需求为止。如肠内营养期间出现不全性肠梗阻，不管有无排便排气，建议立即进行胃肠减压，严格禁食。
4）治疗期间只要评估腹围增长，就立刻禁食及进行胃肠减压。
5）肠内营养制剂可选择安素、能全素、康全甘、百普力等均可。
6）慎用或禁用止泻药物。
院外期间
1、做好患者教育，严禁暴饮暴食，建议患者严格流食，少食多餐。
2、日常监测腹围，如有明显增长，即使就诊。
3、时刻关注腹部症状，如有不适，即使就诊处理。
参考文献：
（1）Veloza L, et al.Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma comprises morphologic and genomic heterogeneity impacting outcome. Haematologica 2023;108(1):181-195;
（2）Phillips, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in enteropathy-associated and other aggressive T-cell lymphomas: a UK NCRI/Cancer Research UK Phase II Study. Bone Marrow Transplant 54, 465–468 (2019).
（3）Min GJ, et al. Hematopoietic stem cell transplantation to improve prognosis in aggressive monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma. Front Oncol. 2024 Nov 21;14:1388623.
（4）J.H. Yi, et al. Multicenter retrospective analysis of the clinicopathologic features of monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma Ann. Hematol. (2019)
参考病例：
1）【新提醒】啃最难的骨头：单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤-淋巴瘤之家
2）【新提醒】第二例单行性亲上皮肠道T评估CR-淋巴瘤之家 | 
立即注册
登录
